Các gene gây ra rối loạn di truyền được xác định thế nào?

Nói chung, mức độ khó dễ để xác đinh căn nguyên di truyền của bệnh phụ thuộc vào mức độ phổ biến của biến dị gây ra bệnh trong quần thể lớn, vào lịch sử bệnh của cả gia đình cùng với khả năng thu mẫu DNA từ các gia đình khác để phân tích, và vào kiểu di truyền (như Mendelian, đa gen, và/hoặc mức độ xâm lấn bệnh mạnh hay yếu).

Ví dụ, nguyên nhân của một số kiểu điếc của trẻ sơ sinh thường tương đối dễ để xác định. Lý do là vì bệnh điếc khá phổ biến ở trẻ mới sinh (cứ 500 trẻ sinh ra thì có 1 trẻ bị) và do đó được nghiên cứu rất kỹ lưỡng. Người ta cũng biết rằng 2/3 số trường hợp trẻ bị điếc có nguồn gốc di truyền. Hầu hết trẻ sơ sinh mà bị điếc thường không có thêm triệu chứng nào khác. Một đứa trẻ mà chỉ có biểu hiện bị điếc (không có thêm triệu chứng nào khác), và lịch sử gia đình chỉ ra rằng bệnh điếc này được di truyền ở thể lặn, thì thường là do đột biến ở một trong hai gen, GJB2 hoặc GJB2.

 Trong các trường hợp khác, một lượng lớn các gen có khả năng liên quan tới bệnh có thể được phân tích. Ví dụ, liên quan tới bệnh điếc bẩm sinh ở trẻ sơ sinh mà không có đặc tính liên quan tới đột biến trên gen GJB2 hoặc GJB6, một tập khoảng hơn 100 gen sẽ được đánh giá để tìm các đột biến tương quan tới bệnh điếc. Thông qua các mồi đặc hiệu của những gen này, các vùng gen của các bệnh nhân liên quan có thể được lựa chọn và phân tích. Điều này đã được kiểm chứng với nhiều trường hợp. Hiểu được căn nguyên di truyền của bệnh điếc sẽ rất hữu ích trong việc xử lý bệnh cho các bé mắc phải. Và thông tin di truyền của gia đình cũng giúp các bác sỹ có những chẩn đoán chính xác hơn.

Phương pháp tiếp cận gen đích mà sàng lọc tập các gen ứng viên cho các đột biến nguy hại tiềm tàng không hẳn là đáng tin cậy trong việc tìm ra các đột biến gây bệnh trong nhiều trường hợp. Ví dụ, đối với bệnh cơ tim phì đại (hypertrophic cardiomyopathy – HCM), nguồn cơn phổ biến của hiện tượng ngừng tim đột ngột trong giới vận động viên trẻ, các thành viên trong gia đình có thể rất cần được kiểm tra xem có mang các đột biến thể lặn hay không. Do đó, việc xác định các đột biến gây ra bệnh là rất quan trọng. Tuy nhiên, đột biến gây bệnh chỉ có thể phát hiện được tới 60~70% các ca bệnh di truyền HCM sử dụng phương pháp tiếp cận gen đích.

Giải mã toàn bộ hệ exon (Whole Exome Sequencing) hoặc toàn bộ hệ gen (whole genome sequencing) thường được áp dụng khi mà phương pháp tiếp cận gen đích thất bại. Một cách lý tưởng, trình tự DNA của toàn bộ gia đình bao gồm bố, mẹ và anh chị em ruột được giải mã. Dựa trên các kiểu thừa kế di truyền bệnh trong gia đình, nguồn gốc di truyền của bệnh (thể lặn hoặc trội, di truyền thế hệ hay phát sinh) sẽ được xác định. Thông tin này được kết hợp với các kết quả từ việc giải trình tự exome hoặc genome để xác định các gen và các đột biến trong gen mà có thể gây ra bệnh. Các dấu hiệu và triệu chứng đặc hiệu của bệnh cung cấp sự hiểu biết sâu sắc về các quá trình sinh học có khả năng rối loạn chức năng cơ bản; trong một số trường hợp, các kết quả nghiên cứu cơ bản cũng có thể hỗ trợ phân biệt đặc tính sinh học cơ bản. Những hiểu biết chi tiết về cơ chế sinh học của các bệnh di truyền có thể hữu dụng trong việc khoanh vùng các gen và các đột biến từ tập các gen và đột biến thu được từ quá trình giải trình tự thực sự liên quan tới bệnh.