Đối với các ung thư đã phát triển, gần như tất cả các loại thuốc điều trị ung thư cuối cùng đều thất bại. Điều này có thể xảy ra ở cả 2 giai đoạn: ngay giai đoạn mới điều trị và sự tái phát ung thư. Một số bệnh nhân ngay từ đầu đã không có đáp ứng thuốc mặc dù các thông tin di truyền chỉ ra là có thể đáp ứng. Điều này có thể là do một số đột biến xuất hiện trong vùng gen đích mà gây ra hiệu ứng kháng thuốc hoặc do các con đường trao đổi chất trong tế bào khác đang hoạt động trong tế bào khối u gây cản trở tác dụng của thuốc. Một ví dụ là gene EGFR. Các bệnh nhân mà có đột biến EGFR L858R trên gen EGFR rất nhạy cảm với thuốc điều trị đích erlotinib; tuy nhiên, các bệnh nhân sẽ không phản ứng với thuốc nếu có đột biến thứ hai tại T790M. Do đó, việc hiểu bức tranh tổng thể là rất quan trọng trong việc điều trị những bệnh nhân như vậy. Trong đa số các trường hợp, chúng ta không hiểu tại sao một số bệnh nhân lại không có phản ứng đáp ứng thuốc ngay từ đầu và các nỗ lực nghiên cứu đang được thực hiện để tìm hiểu cơ chế kháng thuốc của các đột biến hoặc các con đường trao đổi chất.
Một trong những thách thức chính của việc điều trị ung thư là thậm chí nếu việc điều trị có tác dụng làm khối u dừng phát triển hoặc thu nhỏ lại nhưng hiệu ứng khác thuốc sẽ xuất hiện khi mà khối u không bị tiêu diệt hẳn. Đôi khi, hiệu ứng kháng thuốc xuất hiện rất sớm nhưng cũng có khi phải vài năm sau. Sự xuất hiện của hiệu ứng kháng thuốc có thể được diễn giải theo thực tế rằng khối u là không đồng nhất về mặt di truyền; các tế bào trong khối u chứa các đột biến khác nhau và các đột biến mới xuất hiện trong quá trình tế bào khối u được sinh ra. Thêm nữa, các nỗ lực hóa trị cũng có thể là tác nhân gây ra các đột biến mới trong khối u còn sót lại. Hơn nữa, tất cả các tế bào có trong khối u chưa chắc đã có cùng biểu hiện gen (cho dù chúng giống hệt nhau về hệ gen) vì vị trí trong khối u của tế bào có thể ảnh hưởng tới những gen nào được biểu hiện. Một vài đột biến và/hoặc biểu hiện của một vài gen cụ thể nào đó có thể là tác nhân khiến cho tế bào đó mất đi tính mẫn cảm hoặc kháng thuốc. Do đó, mặc dù vẫn đang được điều trị, các tế bào kháng hoặc ít mẫn cảm với thuốc vẫn tiếp tục phát triển và phân chia. Trong quá trình phát triển và phân chia này, các đột biến mới hoàn toàn có thể xảy ra và làm cho tế bào hoàn toàn miễn chịu tác động của thuốc. Cứ như vậy, cuối cùng, số lượng tế bào sẽ tăng dần cho đến khi hình thành khối u mới hoàn toàn kháng thuốc.
Có rất nhiều cơ chế sinh học đằng sau hiệu ứng kháng thuốc mà có thể bị phát hiện bởi kỹ thuật giải trình tự hệ gen. Đối với các thuốc điều trị đích, hiệu ứng kháng thuốc có thể là do gen đích của một nhóm các tế bào không chứa đột biến mà thuốc nhắm tới hoặc gen đích có mang các đột biến khác khiến cho thuốc mất tác dụng. Để hiệu quả, rất nhiều thuốc điều trị đích cần được nội bào hóa và tích lũy trong các tế bào ung thư. Hiệu ứng kháng thuốc có thể liên quan tới đột biến có khả năng vô hiệu hóa các cơ chế mà nhờ vào đó thuốc được nội bào hóa hoặc đột biến đó kích hoạt cơ chế loại bỏ thuốc ra khỏi tế bào. Hiệu ứng kháng thuốc cũng có thể liên quan tới các đột biến có khả năng kích hoạt cơ chế “sửa chữa” những gì mà thuốc gây ra với tế bào ung thư, ví dụ, nếu thuốc tấn công tế bào ung thư bằng cách thay đổi DNA thì cơ chế sửa chữa của tế bào tự kích hoạt và vô hiệu quá sự thay đổi đó.
Điều trị kết hợp hai hay nhiều thuốc cùng lúc là phổ biến trong điều trị ung thư và giúp giải quyết vấn đề không đồng nhất về mặt di truyền của các tế bào trong khối u và sự xuất hiện hiệu ứng kháng thuốc. Tuy nhiên, việc hiểu biết cơ chế còn rất hạn chế, và các nhà khoa học đang rất nỗ lực để tìm hiểu và tối ưu điều trị kết hợp. Trong tương lai, việc hiểu rõ về sự tổ hợp thông tin di truyền của khối u, sự tiến hóa của nó, và sự hiệu quả của điều trị kết hợp là rất quan trọng, giúp cho việc điều trị theo cá nhân có thể kê đơn một cách hiệu quả nhất.
(Dịch từ sách “Genomics & Personalized Medicine: What everyone Needs to Know, Michael Snyder)
LOBI Vietnam là công ty tiên phong trong lĩnh vực Đọc trình tự gen thế hệ mới NGS (Next Generation Sequencing) và Phân tích Tin sinh học. Liên hệ hotline/Zalo 092.510.8899 để biết thêm chi tiết.
