Liệu pháp Dronabinol và Kiểu gen CYP2C9

Giới thiệu

Dronabinol (thương hiệu Marinol, Syndros) được chiết suất từ cần sa và tác động lên hệ thần kinh. Dronabinol được sử dụng trong điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị liệu (CINV) ở những người không đáp ứng với liệu pháp chống nôn thông thường và để điều trị chứng chán ăn liên quan đến giảm cân ở những người mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).

Dronabinol được chuyển hóa chủ yếu bởi gene CYP2C9, gene này chịu trách nhiệm cho việc chuyển hóa Dronabinol thành chất có hoạt tính chính (11-hydroxy-delta-9-THC). Những người mang gene CYP2C9 có kiểu hình hoạt động kém (“chuyển hóa kém – CYP2C9 poor metabolizers”) sẽ có nguy cơ phơi nhiễm với dronabinol và tăng nguy cơ tác dụng phụ. Các tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp dronabinol bao gồm an thần (sedation), suy nhược cơ thể, đỏ bừng mặt và đánh trống ngực.

Nhãn thuốc được FDA chấp thuận cho dronabinol khuyến cáo theo dõi các phản ứng phụ gia tăng có thể xảy ra ở những người được biết là có các biến thể di truyền liên quan đến chức năng CYP2C9 suy giảm (Bảng 1). Với những cá nhân này, nguy cơ phơi nhiễm với dronabinol cao hơn từ 2 đến 3 lần ( 1 ).

Thuốc: Dronabinol

Dronabinol được sử dụng để kích thích sự thèm ăn ở những người mắc chứng chán ăn liên quan đến AIDS và để điều trị chống nôn ở những người không đáp ứng đầy đủ với các phương pháp điều trị chống nôn thông thường.

Dronabinol được dùng bằng đường uống, dưới dạng viên nang hoặc dung dịch, và liều khuyến cáo thay đổi tùy theo chỉ định. Dronabinol là một cannabinoid và còn được gọi là delta-9-tetrahydrocannabinol (delta-9-THC, hoặc “THC”).

Cannabinoids là chất béo có nguồn gốc từ cây cần sa (cần sa). Cây chứa hơn 100 cannabinoid và dronabinol, các chất này là tác nhân thần kinh ảnh hưởng đến chức năng não và có thể gây ra sự thay đổi trong nhận thức, tâm trạng, hành vi và mức độ ý thức.

Dronabinol là một chất được kiểm soát theo Schedule III, thuốc có khả năng bị lạm dụng. Nếu lạm dụng dronabinol (dùng liều cao) sẽ làm tăng nguy cơ bị các phản ứng có hại cho tâm thần như rối loạn tâm thần, ảo giác, thay đổi tâm trạng và hoang tưởng. Tiếp tục lạm dụng có thể dẫn đến nghiện .

Buồn nôn và nôn (CINV) là những triệu chứng phổ biến của hóa trị và có thể có tác động bất lợi đáng kể đến chất lượng cuộc sống của một cá nhân. Một số loại thuốc chống nôn thường được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị CINV trước khi các chất cannabinoid như dronabinol được xem xét. Chúng bao gồm corticosteroid (ví dụ, dexamethasone), chất đối kháng thụ thể serotonin (ví dụ, ondansetron), và chất đối kháng thụ thể neurokinin (ví dụ, aprepitant).

Có nhiều loại thuốc khác có thể được sử dụng cho CINV, nhưng chúng có xu hướng có nhiều tác dụng phụ hơn. Những loại thuốc này bao gồm thuốc kháng histamine (ví dụ, cyclizine), thuốc đối kháng dopamine (ví dụ, metoclopramide, olanzapine), benzodiazepine (ví dụ, lorazepam) và thuốc chống co giật (ví dụ, levetiracetam).

Dữ liệu về hiệu quả của dronabinol còn mâu thuẫn và chỉ giới hạn trong các thử nghiệm nhỏ. Là một chất chống nôn, dronabinol đã được báo cáo là tốt hơn giả dược trong một thử nghiệm và kém hơn so với metoclopramide trong một thử nghiệm khác. Dronabinol chỉ được chỉ định cho CINV ở người lớn, mặc dù một số dữ liệu cho thấy dronabinol bổ trợ có thể hữu ích ở trẻ em. Một đánh giá không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy rằng các cannabinoid như dronabinol có giá trị đối với chứng chán ăn hoặc suy mòn (sụt cân nghiêm trọng và gầy mòn do bệnh tật) ở những người bị ung thư hoặc HIV. Do nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi, không nên dùng dronabinol trong khi mang thai.

Cơ chế hoạt động của dronabinol không rõ ràng –– nó có những tác động phức tạp lên hệ thần kinh trung ương, bao gồm suy giảm khả năng xử lý bậc cao, mất trí nhớ ngắn hạn và tăng cường cảm giác. Hoạt động thần kinh giao cảm trung ương có thể gây ra nhịp tim nhanh (có cảm giác như đánh trống ngực) và đỏ mắt (tiêm kết mạc).

Cho đến nay, hai thụ thể cannabinoid đã được xác định, CB1 –– nằm trong não và một số mô ngoại vi và có thể giải thích cho các tác động hành vi của cannabinoid; và CB2 –– chủ yếu được tìm thấy ở ngoại vi và có thể ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch. Kích thích thèm ăn được cho là qua trung gian của Vùng dưới đồi (Hypothalamus), các hành động chống nôn có thể được thực hiện bởi trung tâm nôn ở hành tủy, và vùng dưới tiểu vùng của nhân đường sinh dục solitarii có thể tham gia vào cả kích thích thèm ăn và chống nôn.

Tầm quan trọng của dronabinol trong việc kiểm soát cơn đau mãn tính là không rõ ràng, nhưng dronabinol có thể được sử dụng như là một phương pháp điều trị hỗ trợ có thể có lợi hơn trong chứng đau thần kinh (ví dụ, MS) hơn là đau do ung thư.

CYP2C9 là enzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa dronabinol thành chất chuyển hóa có hoạt tính chính, 11-hydroxy-delta-9-THC. Những người có hoạt tính CYP2C9 thấp (“chất chuyển hóa kém – CYP2C9 pooor metabolizer”) có mức phơi nhiễm với dronabinol cao hơn. Các nghiên cứu chỉ ra rằng, tốc độ chuyển hóa của dronabinol bị ảnh hưởng không chỉ bởi kiểu gen CYP2C9 mà còn do chế độ dinh dưỡng, ăn no so với nhịn đói.  Tổng mức tiếp xúc với dronabinol tăng lên ở trạng thái được cho ăn, đặc biệt là sau bữa ăn có hàm lượng chất béo cao, nhiều calo.

Trong khi nhãn được FDA chấp thuận cho dronabinol tuyên bố rằng cả CYP2C9 và CYP3A4 đều đóng góp vào quá trình chuyển hóa của dronabinol, điều quan trọng cần lưu ý là CYP3A4 không tham gia vào việc hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính chính (11-hydroxy-delta-9-THC). Do đó, các phản ứng có hại do dùng chung với các chất ức chế CYP2C9 có thể khác so với các phản ứng do các chất ức chế CYP3A4.

FDA tuyên bố rằng “Dronabinol, một loại cannabinoid tổng hợp, có thể gây hại cho thai nhi. Tránh sử dụng viên nang dronabinol ở phụ nữ có thai. Mặc dù có rất ít dữ liệu được công bố về việc sử dụng cannabinoids tổng hợp trong thời kỳ mang thai, nhưng việc sử dụng cần sa  trong thời kỳ mang thai có liên quan đến các kết quả bất lợi cho thai nhi / sơ sinh ”. Tương tự, dronabinol không được khuyên dùng cho các bà mẹ đang cho con bú, vì tình trạng dương tính với HIV hoặc do các tác dụng phụ có thể xảy ra đối với trẻ bú mẹ ở những người bị CINV.

Gen: CYP2C9

Siêu họ gen cytochrome P450 (CYP450) là một nhóm lớn và đa dạng của các enzym tạo thành hệ thống chính để chuyển hóa lipid, hormone, chất độc và thuốc trong gan. Các gen trong họ CYP450 có mức độ đa hình cao (có nhiều biến đổi di truyền) do đó dẫn đến khả năng giảm, không có hoặc tăng hoạt động của enzym.

Gen CYP2C9 có tính đa hình cao, với hơn 50 alen sao (* alleles) đã biết. CYP2C9*1 được coi là alen kiểu wildtype, và kiểu hình “chất chuyển hóa bình thường – normal metabolizer”. Những cá nhân có 2 alen chức năng bình thường (ví dụ, CYP2C9 *1/*1 ) được phân loại là “những người chuyển hóa bình thường” (Bảng 2).

Nhiều biến thể alen liên quan đến giảm hoạt động của enzym (với bằng chứng chắc chắn hoặc trung bình) là CYP2C9 *2 , *8, *11, và *14. Các alen *2 phổ biến hơn ở quần thể người da trắng (10–20%) so với quần thể châu Á (1–3%) hoặc châu Phi (0–6%). Các alen được chỉ định điểm hoạt động bằng 0 bao gồm CYP2C9 *3 và *13. Alen *3 có tần số <10% ở hầu hết các quần thể và cực kỳ hiếm ở các quần thể châu Phi. Lưu ý, ở những người Mỹ gốc Phi, các biến thể CYP2C9 *5 , *6 , *8 và *11 phổ biến hơn.

Liên kết sự biến đổi gen với đáp ứng điều trị

Một nghiên cứu nhỏ (43 tình nguyện viên khỏe mạnh) đã báo cáo rằng mặc dù dược động học THC dùng đường uống không khác nhau theo tình trạng alen CYP2C9 *2 , alen CYP2C9 *3 đã ảnh hưởng đến dược động học, điều trị và các tác dụng phụ. Trung bình, các cá nhân đồng hợp tử CYP2C9 *3/*3 có mức phơi nhiễm với THC nhiều hơn (diện tích trung bình dưới đường cong của THC cao hơn 3 lần so với ở đồng hợp tử CYP2C9 *1/*1) và những cá thể này cho thấy xu hướng tăng an thần sau khi sử dụng THC. Tuy nhiên, không thể đưa ra kết luận về ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C9 *3/*3 về phản ứng với dronabinol, do kích thước mẫu nhỏ (n = 43) và thiết kế nghiên cứu không bị ràng buộc. Một nghiên cứu khác đã kiểm tra dược động học của THC tiêm tĩnh mạch và uống và quan sát thấy có sự đóng góp đáng kể từ alen CYP2C9 *3 đối với việc tiếp xúc với liều lượng cá nhân sau khi uống, góp phần gây ra các tác dụng phụ ở những người này.

Xét nghiệm di truyền

Các xét nghiệm xác định kiểu gen lâm sàng có sẵn cho một số alen CYP2C9 . Cơ quan đăng ký xét nghiệm di truyền NIH (GTR) cung cấp các ví dụ về các xét nghiệm di truyền có sẵn cho gen CYP2C9 và phản ứng dronabinol . Ngoài ra, các alen CYP2C9 biến thể được đưa vào các xét nghiệm xác định kiểu gen lâm sàng đã được khuyến nghị bởi Hiệp hội Bệnh học Phân tử (AMP).

Các biến thể CYP2C9 thường được báo cáo là một dạng lưỡng bội, chẳng hạn như CYP2C9 *1/*1, và cũng có thể bao gồm việc giải thích kiểu hình chất chuyển hóa được dự đoán của cá nhân (bình thường, trung bình hoặc kém) ( Bảng 2 ).

Danh pháp cho các alen CYP2C9 đã chọn