Liệu pháp Fluorouracil và Kiểu gen DPYD

Giới thiệu

Fluorouracil, hoặc 5-Flouracil (5-FU), là một chất hóa trị thuộc nhóm thuốc fluoropyrimidines. Khi được đưa ra dưới dạng dung dịch tiêm tĩnh mạch (IV), 5-FU được sử dụng trong điều trị giảm nhẹ ung thư biểu mô của nhiều khối u rắn bao gồm ruột kết, trực tràng, vú, thực quản, ung thư biểu mô đường mật (ung thư ống mật), dạ dày và tuyến tụy. Fluorouracil (tên thương hiệu Carac, Efudex, Fluoroplex, Tolak) cũng được kê đơn dưới dạng kem hoặc dung dịch để sử dụng tại chỗ nhằm mục đích điều trị dày sừng mặt và da đầu do tia bức xạ mặt trời. Capecitabine (thương hiệu Xeloda hoặc CAPE) là dạng viên uống của hóa trị 5-FU, được sử dụng thay thế cho hóa trị 5-FU IV. Mặc dù là cùng một loại thuốc nhưng phiên bản viên uống có một số tác dụng phụ rõ rệt hơn (ví dụ như tiêu chảy hoặc các tác dụng phụ liên quan đến da – hội chứng ‘tay chân miệng’). Với việc sử dụng phổ biến 5-FU cho nhiều loại bệnh ác tính và quá liều có thể gây tử vong, do đó một loại thuốc giải độc uridine triacetate đã được phát triển để hỗ trợ giải độc.

Gen DPYD mã hóa dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), một loại enzym xúc tác giới hạn tốc độ chuyển hóa fluorouracil. Các biến thể di truyền trong gen DPYD có thể dẫn đến các enzym bị giảm hoặc không hoạt động. Những cá nhân có ít nhất một bản sao của biến thể DPYD không có chức năng [ví dụ: DPYD * 2A (c.1905 + 1G> A) hoặc DPYD * 13 (c.1679T> G)] sẽ không thể chuyển hóa fluorouracil với tốc độ bình thường. Do đó, họ có nguy cơ tử vong do nhiễm độc bởi fluorouracil, chẳng hạn như dẫn tới ức chế tủy xương, tiêu chảy và nhiễm độc thần kinh. Ở các quần thể dân tộc khác nhau, tỷ lệ DPD mất chức năng một phần là khác nhau nhưng chiếm khoảng 35% dân số. Tỷ lệ dân số mang gene DPYD bị mất chức năng hoàn toàn thường là thấp, chỉ khoảng ~ 0,2% dân số nói chung.

Nhãn thuốc được FDA chấp thuận cho fluorouracil nêu rõ rằng không có liều fluorouracil nào được chứng minh là an toàn ở những người mang gene DPYD mất chức năng (Bảng 1). Fluorouracil được chống chỉ định ở những người được biết là bị thiếu DPD hoàn toàn, hoặc khi nghi ngờ thiếu hụt hoàn toàn do nhiễm độc fluorouracil khởi phát sớm hoặc nghiêm trọng bất thường .

Tổ chức Thực hiện Di truyền Dược lâm sàng (CPIC) và Nhóm Công tác Di truyền Dược lý Hà Lan (DPWG) đã công bố các khuyến nghị về liều lượng cho fluoropyrimidines ( fluorouracil và capecitabine) dựa trên kiểu gen DPYD ( Bảng 2 và 3 ). Cả hai khuyến cáo đều bao gồm giảm liều đối với chất chuyển hóa trung gian (có hoạt tính enzym giảm) và tránh dùng fluorouracil hoặc capecitabine và chọn thuốc thay thế cho chất chuyển hóa kém (không có hoạt tính enzym).

Bảng 1

Nhãn Thuốc FDA cho Fluorouracil : Cảnh báo Thiếu DPD (2020)

Kiểu hình Fluorouracil
Thiếu DPD Tăng nguy cơ phản ứng có hại nghiêm trọng hoặc tử vong ở những người có hoạt tính dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) thấp hoặc không có.
Ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn fluorouracil hoặc capecitabine dạng viên uống của nó ở những người có bằng chứng khởi phát cấp tính sớm hoặc độc tính nghiêm trọng bất thường, có thể cho thấy gần như hoàn toàn hoặc hoàn toàn không có hoạt động DPD. Không có liều fluorouracil nào được chứng minh là an toàn ở những người không có hoạt động DPD.

Bảng 2

Liều lượng khuyến nghị của tổ chức CPIC đối với Fluoropyrimidines (5- fluorouracil hoặc capecitabine) theo DPD Phenotype (Bản cập nhật năm 2017, tháng 11 năm 2018)

b Tăng liều ở những người không gặp hoặc không có độc tính có thể dung nạp được trên lâm sàng trong 2 chu kỳ đầu tiên để duy trì hiệu quả; giảm liều ở những người không dung nạp liều khởi đầu để giảm thiểu độc tính. c Nếu có, nên xem xét kiểm tra kiểu hình (xem văn bản chính để biết thêm chi tiết) để ước tính liều khởi đầu. Trong trường hợp không có dữ liệu về kiểu hình, liều lượng <25% liều khởi đầu bình thường được ước tính với giả định có tác dụng cộng gộp của các alen lên độ thanh thải 5-Flouracil. d Theo dõi thuốc điều trị nên được thực hiện tại thời điểm sớm nhất có thể (ví dụ, thời điểm tối thiểu ở trạng thái ổn định) để ngừng ngay lập tức điều trị nếu nồng độ thuốc quá cao.

Bảng 3

Các khuyến nghị của DPWG cho Capecitabine / Fluorouracil theo mức độ hoạt động của gen DPYD , Systemic Route of Administration (2019)

Điểm hoạt động gen DPYD Khuyến nghị Văn bản dược sĩ
Điểm hoạt động 1,5 Bắt đầu với 50% liều tiêu chuẩn hoặc tránh fluorouracil và capecitabine. Sau khi bắt đầu điều trị, liều lượng nên được điều chỉnh dựa trên độc tính và hiệu quả. Tegafur không phải là một chất thay thế, vì nó cũng được chuyển hóa bởi DPD. Sự biến đổi gen làm tăng nguy cơ nhiễm độc nặng, có thể gây tử vong. Giảm chuyển đổi fluorouracil / capecitabine thành các chất chuyển hóa không hoạt động có nghĩa là liều bình thường là quá liều
Điểm hoạt động 1,0 Bắt đầu với 50% liều tiêu chuẩn hoặc chọn thuốc thay thế.
Việc điều chỉnh liều ban đầu nên được hướng dẫn bởi độc tính và hiệu quả.
Tegafur không phải là một chất thay thế, vì nó cũng được chuyển hóa bởi DPD.
Sự biến đổi gen làm tăng nguy cơ nhiễm độc nặng, có thể gây tử vong. Giảm chuyển đổi fluorouracil / capecitabine thành các chất chuyển hóa không hoạt động có nghĩa là liều bình thường là quá liều.
PHENO 1 Không thể khuyến nghị điều chỉnh liều cho những cá nhân này chỉ dựa trên kiểu gen.
Xác định hoạt động DPD còn lại trong tế bào đơn nhân từ máu ngoại vi và điều chỉnh liều ban đầu dựa trên kiểu hình và kiểu gen hoặc tránh fluorouracil và capecitabine. Tegafur không phải là một chất thay thế, vì nó cũng được chuyển hóa bởi DPD.
Sự biến đổi gen làm tăng nguy cơ nhiễm độc nặng, có thể gây tử vong. Giảm chuyển đổi fluorouracil / capecitabine thành các chất chuyển hóa không hoạt động có nghĩa là liều bình thường là quá liều.
Điểm hoạt động 0 Tránh dùng fluorouracil và capecitabine Tegafur không phải là thuốc thay thế, vì chất này cũng được chuyển hóa bởi DPD. Nếu không thể thay thế: xác định hoạt tính DPD còn lại trong tế bào đơn nhân từ máu ngoại vi và điều chỉnh liều ban đầu cho phù hợp. Một cá nhân có 0,5% hoạt động DPD bình thường dung nạp 0,8% liều tiêu chuẩn (150 mg capecitabine 5 ngày một lần). Một cá nhân có hoạt tính DPD không thể phát hiện được dung nạp 0,43% liều tiêu chuẩn (150 mg capecitabine 5 ngày một lần với mỗi liều thứ ba được bỏ qua). Sự biến đổi gen làm tăng nguy cơ nhiễm độc nặng, có thể gây tử vong. Giảm chuyển đổi fluorouracil / capecitabine thành các chất chuyển hóa không hoạt động có nghĩa là liều tiêu chuẩn là quá liều hơn 100 lần.

1 Kiểu gen của cá thể không dự đoán chính xác mức độ hoạt động, do đó cần xác định rõ kiểu hình của gene.

Xét nghiệm di truyền liên quan

Biến dị di truyền DPYD c.1905+1G> A (*2A, rs3918290 ) là biến dị thường được xét nghiệm nhất; tuy nhiên, các biến dị di truyền mới được phát hiện và hiếm gặp cũng có thể dẫn đến bất hoạt enzym và gây độc cho hóa trị liệu dựa trên fluoropyrimidine.

Các xét nghiệm di truyền sinh hóa cũng có thể được sử dụng để đánh giá hoạt động của enzym DPD. Các xét nghiệm này bao gồm các xét nghiệm sinh hóa như xét nghiệm chất phân tích (ví dụ: đo lượng thymine và uracil trong nước tiểu hoặc máu) hoặc xét nghiệm enzym (ví dụ: đo trực tiếp hoạt động của DPD bằng cách sử dụng RNA chiết xuất từ ​​tế bào máu và đo số bản sao mRNA của DPD).

Ghi chú: Lược dịch từ Medical Genetics Summaries

One thought on “Liệu pháp Fluorouracil và Kiểu gen DPYD

  1. Juhu vn says:

    Tại Việt Nam đã có xét nghiệm cho Dược lý hệ gen chưa? Nếu có thì ở đâu?

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai.