Tại sao phần lớn các bệnh Mendelian không chữa được?

Như đã thảo luận ở bài trước, khoảng 70%~75% các ca bệnh, các đột biến gây ra các bệnh di truyền bí ẩn thường không tìm thấy. Có nhiều lý do cho sự bế tắc này. Một nguyên nhân quan trọng đó là có rất nhiều biến dị cùng tồn tại khiến cho việc khoanh vùng để tìm các gen gây bệnh trở nên khó khăn. Bằng cách tập trung vào các biến dị mà được dự đoán là có ảnh hưởng tiêu cực (ví dụ như làm bất hoạt sản phẩm của gen), số lượng biến dị ứng viên cho việc gây ra bệnh sẽ bị thu hẹp, nhưng con số này vẫn thường từ 5 tới hơn 20 đột biến. 

Phân tích số lượng lớn hơn các thành viên của gia đình bị ảnh hưởng và không bị ảnh hưởng có thể hữu dụng cho việc cắt giảm danh sách đột biến ứng viên gây bệnh. Trong một số trường hợp, các đặc tính lâm sàng của bệnh di truyền gợi ý cho ta cơ chế phân tử nền tảng mà có thể bị ngưng, và các đột biến ứng viên gây bệnh này có thể được đánh giá và xếp hạng dựa trên mức độ ảnh hưởng của chúng với những cơ chế đó. Đôi khi, một trong các đột biến ứng viên trong gen mà được nghiên cứu kỹ lưỡng ở trên chuột. Nếu đột biến trên gen của chuột tương ứng với gen trên người biểu hiện tính trạng tương tự như bệnh trên người, thì đột biến đó có thể là đột biến gây bệnh. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân còn ít thành viên trong gia đình để phân tích, và đối với các bệnh với nhiều đặc tính lâm sàng chung chung như là chứng chậm phát triển, thì thường là khó để xác định đột biến nào là đột biến gây bệnh. 

 Một cách hiệu quả để xác định đột biến gây ra bệnh hiếm là so sánh thông tin giải mã hệ gen từ hai đứa trẻ hoặc nhiều hơn mà chúng chia sẻ cùng các triệu chứng đưa ra giả thiết là chúng mang cùng một bệnh. Nếu những đứa trẻ này cùng có các đột biến ứng viên gây bệnh mà trên cùng một gen, thì khả năng cao chúng là đột biến gây bệnh. Các đột biến “hồi quy” hiếm này (recurrent mutations) là cực kỳ hữu ích bởi vì xác suất mà hai đứa trẻ có cùng bệnh hiếm gặp lại có cùng đột biến gây hại trong cùng một gen và các đột biến lại không liên quan tới bệnh là vô cùng thấp. Thậm chí, nếu những đứa trẻ này không cùng có các đột biến trên cùng một gen, nếu chúng mang những đột biến trên những gen có vai trò tương tự, thì những đột biến đó cũng rất có thể là đột biến gây bệnh. Ví dụ, rất nhiều gen liên can tới bệnh điếc đóng vai trò trong việc hình thành cấu trúc tai trong và rất nhiều gien liên can tới bệnh cơ tim đóng vai trò trong việc hình thành cơ tim. Nếu các đột biến được dự đoán là nguy hại được tìm thấy trong các gen mà tham gia việc hình thành tai trong hoặc việc hình thành cơ tim một cách tương ứng thì chúng rất có thể là thủ phạm. 

Trong một ví dụ thú vị về việc ứng dụng các đột biến hồi quy (recurrent mutations) để xác định nguyên nhân gây bệnh ở trẻ nhỏ, chúng tôi tiến hành giải mã DNA của một đứa trẻ bị chậm phát triển cùng với các vấn đề khác và DNA của bố và mẹ, cả hai đều khỏe mạnh bình thường. Bố mẹ đứa trẻ đã mất nhiều năm để tìm hiểu xem nguyên nhân của căn bệnh. Sau khi khoanh vùng danh sách các đột biến để còn lại 8 đột biến có khả năng gây bệnh, việc xác định chính xác đột biến nào trong 8 đột biến đó là điều không thể. Một gia đình khác ở đầu kia đất nước cũng có con bị triệu chứng tương tự và có một đột biến trùng với một trong 8 đột biến kia. Dựa vào đó, căn bệnh đã được chữa trị. Câu chuyện này minh chứng cho sự đóng góp quan trọng của các thành viên trong gia đình cũng như sự chia sẻ thông tin. 

Bên cạnh tính phức tạp của việc sắp xếp các đột biến gen ứng viên theo mức độ, căn bệnh di truyền bí ẩn vẫn không chữa được bởi vì không có đột biến nào tìm thấy ở phần đầu của danh sách. Kỹ thuật giải mã hiện tại không thể giải mã 100% hệ gen. Hơn nữa, các kỹ thuật giải mã trình tự hệ gen khác nhau có những giới hạn khác nhau. Phân tích trình tự hệ exon (chiếm 1~2% hệ gen) chỉ phát hiện các biến dị gây ảnh hưởng tới protein, còn những biến dị ảnh hưởng tới các vùng DNA không mã hóa protein như các vùng điều khiển sẽ không được phát hiện. Các thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể với kích thước lớn như CNV còn khó phát hiện hơn với việc giải mã hệ exon; giải mã toàn bộ hệ gen sẽ hữu ích trong trường hợp này. Tuy nhiên, giải mã toàn bộ exon sẽ cho độ sâu bao phủ lớn hơn rất nhiều so với giải mã toàn bộ hệ gen do đó sẽ phát hiện các biến dị trong vùng DNA mã hóa protein với độ nhạy cao hơn.