Mô hình SCimilarity

• Định nghĩa: SCimilarity là một mô hình nền tảng học metric sâu giúp định lượng sự tương đồng giữa các hồ sơ đơn bào.

Hàm mất mát

• SCimilarity kết hợp học biểu diễn không giám sát và học metric có giám sát bằng cách tối ưu hóa đồng thời hai hàm mất mát.
• Hàm mất mát Triplet (Triplet Loss): Đây là thành phần học metric có giám sá. Nó được sử dụng để nhúng các hồ sơ biểu hiện gen từ các loại tế bào phù hợp ở gần nhau, giúp tích hợp các tế bào cùng loại trên các nghiên cứu khác nhau. Quá trình huấn luyện sử dụng các bộ ba tế bào (triplet), mỗi bộ gồm một tế bào “neo” (anchor), một tế bào “dương” (positive – tương đồng với neo), và một tế bào “âm” (negative – khác với neo), dựa trên các chú thích loại tế bào chuẩn hóa từ Cell Ontology. SCimilarity loại trừ các mối quan hệ phân cấp không rõ ràng trong Cell Ontology khỏi quá trình lấy mẫu triplet để đảm bảo sự khác biệt là rõ ràng. Mô hình sử dụng kỹ thuật “khai thác triplet bán khó” (semi-hard triplet mining) để chọn các triplet cung cấp thông tin hiệu quả nhất cho việc cập nhật mô hình. Nhúng vào không gian siêu cầu (hypersphere) được sử dụng để đảm bảo tính nhất quán của biên (margin) trong quá trình huấn luyện triplet loss.
• Hàm mất mát tái tạo MSE (Mean Squared Error): Đây là thành phần học biểu diễn không giám sát. Nó khuyến khích mô hình giữ lại các biến thể tinh tế hơn trong các mẫu biểu hiện gen trong cùng một loại tế bào.
• Hàm mất mát kết hợp: SCimilarity sử dụng hàm mất mát kết hợp trọng số giữa triplet loss và MSE loss (tham số β). Mô hình được lựa chọn (với β=0.001) là mô hình kết hợp tốt nhất giữa hiệu suất truy vấn và tích hợp dữ liệu.

Dữ liệu Huấn luyện

Khả năng và Tính năng chính

• Tìm kiếm quy mô lớn: Cho phép truy vấn hiệu quả hàng chục triệu hồ sơ tế bào. Việc tìm kiếm láng giềng gần nhất (k-NN) được tối ưu hóa để rất nhanh chóng.
• Định lượng tương đồng: Cung cấp “điểm SCimilarity” (SCimilarity score), là nghịch đảo khoảng cách cosine của hai hồ sơ tế bào được nhúng, để đo lường sự tương đồng.
• Tổng quát hóa: Biểu diễn được học có khả năng áp dụng cho các tập dữ liệu, trạng thái tế bào và nền tảng công nghệ (ngoài 10x Genomics Chromium) chưa từng thấy trong quá trình huấn luyện.
• Chú thích loại tế bào: Có thể chú thích loại tế bào bằng cách tìm kiếm các tế bào tương đồng nhất trong tập dữ liệu tham chiếu đã chú thích (sử dụng k-NN). Phương pháp này đạt hiệu suất cạnh tranh với các công cụ chú thích chuyên biệt.
• Tích hợp dữ liệu: Học một biểu diễn chung giúp tích hợp dữ liệu từ các nghiên cứu khác nhau mà không cần các phương pháp điều chỉnh batch (batch correction) chuyên biệt. Nó duy trì sự gắn kết của các cụm loại tế bào.
• Giải thích (Explainability): Sử dụng khuôn khổ Integrated Gradients để xác định các gen quan trọng nhất đóng góp vào sự khác biệt giữa các hồ sơ tế bào hoặc trạng thái tế bào. Các gen quan trọng này thường tương ứng tốt với các gen dấu ấn (marker gene) đã biết.
• Phát hiện ngoại lai (Outlier Detection): Cung cấp một mức độ tin cậy cho biểu diễn của mỗi tế bào, cho phép xác định các tế bào có khả năng là ngoại lai hoặc không được biểu diễn tốt bởi mô hình (ví dụ: khác biệt lớn so với dữ liệu huấn luyện).

Ứng dụng

Tìm kiếm tế bào liên quan đến xơ hóa (FM)

Myofibroblasts

Gen quan trọng cho FM

Xác định mô hình in vitro

Thảo luận và Hạn chế

Thảo luận

Hạn chế và Cân nhắc

• Kết quả truy vấn phụ thuộc vào hồ sơ đầu vào được sử dụng, và chất lượng của kết quả cuối cùng phụ thuộc vào giả định và chất lượng của hồ sơ đầu vào. Việc lựa chọn các tế bào đầu vào có thể mang tính chủ quan và ảnh hưởng đến phân tích tiếp theo. SCimilarity cung cấp công cụ để đánh giá tính nhất quán của truy vấn, nhưng quyết định vẫn thuộc về người dùng.
• Khả năng chú thích loại tế bào bị giới hạn bởi các thuật ngữ Cell Ontology có sẵn và các trạng thái tế bào đã được quan sát và chú thích trong dữ liệu huấn luyện.
• Một số loại tế bào cụ thể có thể không được biểu diễn tốt trong mô hình hiện tại, đặc biệt là các tế bào bị loại trừ khỏi quá trình huấn luyện (ví dụ: tế bào khối u, dòng tế bào, iPSCs) hoặc ít đại diện/có chú thích không rõ ràng trong dữ liệu huấn luyện (ví dụ: mẫu bào thai, bạch cầu hạt, tế bào gốc tạo máu và tiền thân, trạng thái tế bào tiền thân trung gian do tính mơ hồ trong cam kết dòng dõi).
• Tích hợp dữ liệu giữa các công nghệ khác nhau cần được diễn giải cẩn thận, mặc dù mô hình tổng quát hóa tốt.
• Tồn tại các mẫu dữ liệu trùng lặp trong tập dữ liệu tham chiếu đầy đủ do việc tích hợp nguyên vẹn các tập dữ liệu đã xuất bản.
• Hiệu suất của mô hình trên các nhiệm vụ khác ngoài truy vấn và tích hợp cần được đánh giá trong các nghiên cứu tương lai.

Kết luận

• SCimilarity là một công cụ mạnh mẽ dựa trên học metric sâu, được thiết kế đặc biệt để giải quyết thách thức về tìm kiếm có khả năng mở rộng các hồ sơ tế bào tương đồng trong các bản đồ tế bào người ngày càng lớn.
• Mô hình học một biểu diễn phổ quát và có thể giải thích được, cho phép định lượng sự tương đồng và tổng quát hóa tốt cho dữ liệu và trạng thái tế bào chưa thấy trước đây.
• Khả năng truy vấn hiệu quả hàng chục triệu hồ sơ, cùng với các tính năng như chú thích loại tế bào, tích hợp dữ liệu, giải thích gen quan trọng và phát hiện ngoại lai, làm cho SCimilarity trở thành một nguồn lực quý giá cho cộng đồng nghiên cứu đơn bào.
• Các ứng dụng minh họa, như việc xác định các tế bào đại thực bào liên quan đến xơ hóa (FM) trên khắp các bệnh và mô, và việc phát hiện một hệ thống nuôi cấy in vitro tái tạo trạng thái tế bào mong muốn, chứng minh tiềm năng của SCimilarity trong việc tạo ra hiểu biết sinh học sâu sắc và các giả thuyết có thể kiểm chứng thực nghiệm từ Bản đồ tế bào người.
• Khi Bản đồ tế bào người tiếp tục phát triển và các biểu diễn SCimilarity lớn hơn được huấn luyện, mô hình này sẽ cho phép truy vấn và tìm kiếm trên các khía cạnh rộng lớn hơn của sinh học con người.

Tài liệu tham khảo: https://www.nature.com/articles/s41586-024-08411-y